Priča o sliciŠto se krije iza slike
Caravaggio nije prikazao svetog Jeronima kao napaćenog pustinjaka u divljini, što je tada bio običaj. Umjesto toga, prikazuje ga kao starijeg učenjaka koji je potpuno udubljen u svoj rad. Usredotočen je isključivo na fizički i mentalni napor usamljenog čovjeka koji prevodi Bibliju.
Lubanja na stolu nije samo rekvizit, već služi kao tradicionalni podsjetnik na ljudsku smrtnost (memento mori). Smještena je tako da stvara ravnotežu sa svečevom glavom. Simbolizira napetost između prolaznosti života i vječnosti duhovne riječi koju upravo zapisuje.
Slika se ističe tipičnim dramatičnim kontrastom svjetla i sjene, koji lik izvlači iz tamne praznine. Nastala je vrlo brzo, a neki detalji, poput rubova crvenog plašta, djeluju naslikano u žurbi. Zbog toga neki povjesničari smatraju da je djelo možda ostalo nedovršeno kada je slikar 1606. godine na brzinu pobjegao iz Rima.